下丘脑被认为是饮食调控中枢。Orexin神经元主要位于外侧下丘脑，在能量代谢的稳态中起着重要的调控作用。以往有研究显示Ox1R 和Ox2R对能量代谢有不同的调控作用。人类脑脊液中Orexin浓度和血糖浓度呈负关联；小鼠过表达Orexin可提高代谢率并抵抗过食肥胖，但是其具体机制尚不清楚。
位于中缝核（raphe nucleus, RN）的5-HT神经元沿脑干中线分布，从中脑、脑桥延伸到延髓，对能量代谢、情绪和行为等有广泛的调控作用。5-HT神经元具有明显的多态性。中缝核群中不同核团内的5-HT神经元在形态、电生理特性、神经网络和功能上各有区别。
近日，Nature Communications 发表了来自德国科隆马普代谢研究院Christine Hausen研究组的论文：Orexin receptors 1 and 2 in serotonergic neurons differentially regulate peripheral glucose metabolism in obesity（第一作者 肖星博士）。
本研究发现食欲素 Orexin作用于中枢五羟色胺(5-HT)神经元上的食欲素受体Ox1R和Ox2R，通过不同的机制对外周葡萄糖代谢进行调控。
欢迎加入
全国神经调控学术讨论群
添加小编微信
brainnews_11
-留言神经调控研究群-
研究利用多通道荧光原位杂交、电生理、钙成像和单细胞测序的方法系统性地分析了Ox1R和Ox2R在5-HT神经元中的分布。Ox1R主要表达于背侧中缝核的背侧部分（DRD），而Ox2R主要表达于背侧中缝核的腹侧部分（DRV）。中央中缝核的腹侧（MRV）和位于延髓的raphe pallidus (RPa)中的5-HT神经元只表达Ox1R而不表达Ox2R。
作者制作了Ox1R flox和Ox2R flox小鼠，通过与SERT-Cre小鼠杂交特异性地敲除5-HT神经元中的Ox1R或者Ox2R，进而研究其对小鼠能量代谢的影响。进食正常食物的小鼠在条件性敲除5-HT神经元中的Ox1R或者Ox2R后，在体重、胰岛素耐受和葡萄糖耐受方面并无显著改变。
进食高脂饮食的肥胖小鼠在5-HT神经元缺乏Ox1R的情况下，葡萄糖耐受性有降低的趋势，而在缺乏5-HT神经元中的Ox2R的情况下，肥胖小鼠的葡萄糖耐受性显著地升高。
通过高胰岛素 -正葡萄糖钳夹实验，作者进一步验证了条件性敲除5-HT神经元中的Ox1R或Ox2R分别降低或增强高脂饮食的肥胖老鼠的胰岛素敏感性。
在该实验中，条件性敲除5-HT神经元中的Ox1R不改变肝葡萄糖的生成而降低棕色脂肪组织和大腿骨骼肌的葡萄糖摄取；反之，条件性敲除5-HT神经元中的Ox2R降低肝葡萄糖的生成而对外周组织（棕色脂肪组织、白色脂肪组织和大腿骨骼肌）的葡萄糖摄取没有显著改变。
基因测序显示条件性敲除Ox1R的肥胖小鼠的棕色脂肪组织中炎症反应增强，可能源于其棕色脂肪组织的whitening。的确，H&E染色、电镜成像、实时定量PCR 、蛋白质半定量等检测发现，相较于基因对照组，该组小鼠的棕色脂肪组织中的脂肪增多、UCP-1降低、线粒体的呼吸作用减弱等。
条件性敲除Ox2R的肥胖小鼠主要表现为肝p-AktSer473相应增加，代表胰岛素敏感性相较于基因对照组增强。
下一步，作者将依赖Cre重组酶的携带hChR2-EYFP的腺病毒注射到orexin-cre小鼠的外侧下丘脑部位，使orexin神经元特异性地表达hChR2。
通过EYFP的荧光追踪，结果发现orexin神经元在DR、 MR和 Rpa都有大量的神经纤维投射，并且与5-HT神经元有良好的共标。通过光遗传学技术激活orexin神经元，实验发现小鼠的葡萄糖耐受性减弱，并且其胰岛素敏感性也趋于减弱。光刺激激活投射到RPa的orexinergic神经纤维则增强小鼠的葡萄酿耐受性。
值得注意的是，RPa重的5-HT神经元中只表达Ox1R。逆向荧光追踪显示，分别有不同的orexin神经元群体投射到DR或者RPa，进一步为5-HT神经元中的Ox1R和Ox2R在外周葡萄糖代谢中发挥不同作用提供了解剖学依据。
总 结
总结
综上，这项研究发现Ox1R和Ox2R在中缝核的不同核团中的5-HT神经元上的表达各不相同，并且其通过不同的外周器官对葡萄糖代谢进行调控。本研究为解释以往研究中发现的orexin对外周葡萄糖的双向调节作用提供了更多依据，同时为以orexin或者5-HT系统为靶点进行肥胖治疗提供了更多理论支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25380-2.pdf
